周路遙丨漫談嬰兒膽道閉鎖

何恩輝

本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“明德讀書(shū)人”
漫談嬰兒膽道閉鎖（原文鏈接）
文/周路遙

1.引子
人類文明史到今天算起來(lái)頂多一萬(wàn)年。
跟地球的年齡相比，這一萬(wàn)年就像大海中的一粒沙，太短太短。但從人的角度看，回看這一萬(wàn)年，可以明顯感覺(jué)到人類的方方面面都在加速進(jìn)步。就拿醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，最早人們相信僧侶和巫師能治好疾病。隨后，無(wú)論是中醫(yī)還是西醫(yī)都經(jīng)歷了長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)摸索階段。直到文藝復(fù)興時(shí)期，比利時(shí)的維里薩醫(yī)生開(kāi)始從人體結(jié)構(gòu)入手研究醫(yī)學(xué)，才算是打開(kāi)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的大門。最近幾十年，醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展更加迅速，各種新技術(shù)層出不窮，人類的健康也得到了質(zhì)的提高——平均壽命大幅升高。尤其是最近幾年，在生命科學(xué)、材料科學(xué)和數(shù)據(jù)科學(xué)的助推下，醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)入了快車道，每年都有各種突破性的技術(shù)出現(xiàn)。即便在我們大中國(guó)——這個(gè)被認(rèn)為醫(yī)學(xué)技術(shù)落后美國(guó)20年以上的發(fā)展中國(guó)家，幾乎每個(gè)月都有各種重磅醫(yī)學(xué)相關(guān)研究論文發(fā)表在CNS（指cell，nature，science三本在自然科學(xué)領(lǐng)域里珠穆朗瑪峰式的雜志）上。看起來(lái)情況令人鼓舞，仿佛很快我們?nèi)祟惥涂梢怨タ思膊。瑢?shí)現(xiàn)長(zhǎng)生不老。
可是，我知道這不是現(xiàn)實(shí)。作為一個(gè)醫(yī)生，我清楚，其實(shí)我們?nèi)祟悓?duì)疾病的了解并沒(méi)有大眾想象的那么透徹，我們的醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)也并沒(méi)有大眾想象的那樣神通廣大。大部分疾病我們還只能對(duì)癥治療。甚至有一些疾病，到目前為止人類對(duì)它們的了解還很粗淺。
這篇文章就介紹其中一個(gè)我本人接觸的比較多的疾病：膽管閉鎖。
特別說(shuō)明：下文提到的膽道閉鎖和膽管閉鎖同義。

2.什么是膽管閉鎖
我相信大多數(shù)人根本沒(méi)聽(tīng)過(guò)這個(gè)病。確實(shí)，這是一個(gè)罕見(jiàn)病，并不像高血壓、糖尿病那樣幾乎每個(gè)人都聽(tīng)過(guò)。
膽道閉鎖有多罕見(jiàn)？它的發(fā)病率在歐洲差不多每2萬(wàn)個(gè)新生兒中才有一個(gè)，在美國(guó)是每1.5萬(wàn)個(gè)新生兒中有一個(gè)；而在東亞地區(qū)，如中國(guó)和日本，發(fā)病率比歐美地區(qū)高，比如在中國(guó)臺(tái)灣，發(fā)病率可高達(dá)1/5000個(gè)新生兒。由于它是如此的罕見(jiàn)，主要講常見(jiàn)病和多發(fā)病的醫(yī)學(xué)本科教材幾乎不會(huì)提及。在我國(guó)，由于各地區(qū)發(fā)展的不平衡，可能有許多基層的醫(yī)務(wù)人員都不一定知道這個(gè)病。
那膽管閉鎖到底是一個(gè)什么病？膽道閉鎖是嬰兒期破壞性炎癥導(dǎo)致不同程度肝內(nèi)和/或肝外膽管閉鎖為特征的阻塞性膽道疾病。這是它的學(xué)術(shù)定義。其中有幾個(gè)關(guān)鍵詞可以幫助大家理解。第一個(gè)關(guān)鍵詞：嬰兒期，指明了它的發(fā)病年齡小于1歲，通常剛出生就發(fā)病；第二個(gè)關(guān)鍵詞：破壞性炎癥，指出了它的病理特點(diǎn)，是破壞性炎癥損傷了膽道；第三個(gè)關(guān)鍵詞：阻塞性膽道疾病，道出了它的后果，膽道阻塞，膽汁排出障礙。
首先請(qǐng)讓我介紹一下膽管的正常解剖和生理。
膽管由膽管細(xì)胞排列而成，主要功能是儲(chǔ)存和排泄膽汁，幫助消化。但膽汁卻是肝細(xì)胞分泌的。由肝細(xì)胞分泌的膽汁進(jìn)入毛細(xì)膽管，然后沿著肝內(nèi)膽管系統(tǒng)匯聚，進(jìn)入膽囊腔儲(chǔ)存。膽囊腔內(nèi)的膽汁根據(jù)進(jìn)食的需要通過(guò)膽總管把膽汁排入十二指腸，協(xié)助消化食物和吸收營(yíng)養(yǎng)。
膽管分為肝內(nèi)膽管和肝外膽管。肝內(nèi)膽管被肝細(xì)胞圍繞著，包括毛細(xì)膽管和肝內(nèi)三級(jí)膽管；肝外膽道包括左右肝管、肝總管、膽總管和膽囊。整個(gè)膽管系統(tǒng)像是一條由千萬(wàn)條肝內(nèi)膽道匯合而成的河流，無(wú)數(shù)的肝細(xì)胞是河流的源頭，膽管細(xì)胞排列成河堤——肝內(nèi)的膽管和肝外膽管起源不同，就好比河堤是由不同的包工頭承包建造的。但人體就是這么神奇，通過(guò)胚胎發(fā)育過(guò)程中的調(diào)節(jié)，可以確保這兩段河堤無(wú)縫對(duì)接，使得膽汁可以順利流入腸道。
這里要先說(shuō)一下膽汁的成分。膽汁成分包括膽鹽和膽紅素，膽鹽可以幫助消化吸收。膽紅素對(duì)消化沒(méi)有幫助，在體內(nèi)積聚過(guò)多反而有害。膽紅素是膽汁呈黃色的主要原因。正常大便偏黃，也是因?yàn)榕湃肽c道的膽紅素導(dǎo)致的。
當(dāng)致病因素?fù)p傷膽管細(xì)胞，導(dǎo)致河流阻塞時(shí)，就形成了膽管閉鎖——閉鎖可以是肝外膽管和膽囊的完全缺如，也可以是肝外膽道完全成實(shí)心狀同時(shí)伴有膽囊形態(tài)的異常。河流堵塞會(huì)引起什么呢？首先，下游的腸道得不到膽汁，會(huì)引起消化吸收障礙；其次，膽汁會(huì)在肝內(nèi)淤積，漫出河堤，膽紅素回流到血管里，引起器官和組織損傷。
因此，新生兒得了膽管閉鎖，其主要癥狀主要如下：1.皮膚黏膜黃染，這主要是因?yàn)槟懠t素在血液里升高所致。一般情況下，血液里膽紅素的濃度＞34.2mmol/L，就可以出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的皮膚黏膜黃染，俗稱黃疸；2.大便變白呈陶土色，這是因?yàn)槟c道里沒(méi)有膽紅素排泄；3.尿色變黃，因?yàn)槟懠t素不能從腸道排泄，機(jī)體會(huì)進(jìn)行代償調(diào)節(jié)，使部分膽紅素進(jìn)入尿液排泄；4.營(yíng)養(yǎng)不良，由于膽鹽無(wú)法進(jìn)入腸道，引起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙。
隨著疾病進(jìn)展，黃疸加重，肝功能持續(xù)受損，可出現(xiàn)腹水，脾大等肝功能衰竭的癥狀。如果不治療，患兒將在2歲內(nèi)死亡。

大便比色卡：圖中（注冊(cè)登錄后可見(jiàn)）上面2行均是偏白的大便顏色，需要就醫(yī)；最后一行3張為正常嬰兒大便顏色。

這里給各位提個(gè)醒：如果家里有寶寶出生后14天黃疸還沒(méi)退，一定要去正規(guī)醫(yī)院看專科醫(yī)生。當(dāng)寶寶還合并有白色大便時(shí)（見(jiàn)上圖），一定要看小兒外科醫(yī)生。雖然確實(shí)有一部分黃疸通過(guò)吃中藥或曬太陽(yáng)會(huì)消退，但請(qǐng)先把膽道閉鎖排除了再說(shuō)。

3.葛西手術(shù)的發(fā)明
通過(guò)上面的介紹，我們知道，膽管閉鎖雖然不是惡性腫瘤，但其兇險(xiǎn)程度卻堪比惡性腫瘤。目前來(lái)講，得了這個(gè)病，內(nèi)科治療完全無(wú)效，只能通過(guò)外科手術(shù)來(lái)治療。
很多人包括很多對(duì)膽道閉鎖不了解的醫(yī)生都想當(dāng)然的認(rèn)為，膽管閉鎖手術(shù)治療應(yīng)該不難。畢竟膽道堵塞在成人中也不算罕見(jiàn)，外科醫(yī)生做個(gè)手術(shù)，把堵塞段切除，然后把剩余的膽管和腸子接起來(lái)不就行了嗎？
Na?ve！如果真是這么簡(jiǎn)單，這篇文章完全沒(méi)有必要寫。
這是因?yàn)槟懙篱]鎖患兒根本就不存在可供吻合的膽管。成人膽道阻塞會(huì)引起近段膽管的擴(kuò)張，所以剪掉阻塞段，可以使用近段擴(kuò)張膽管與腸道吻合。膽道閉鎖寶寶不僅肝外膽道閉鎖，大部分肝內(nèi)膽道也發(fā)育不良，并不存在正常的膽道。這個(gè)特點(diǎn)決定了大部分膽道閉鎖寶寶的閉鎖段以上的膽管不是擴(kuò)張的，所以切掉閉鎖膽道后，根本找不到可供吻合的膽管。
因?yàn)檫@個(gè)原因，直到1950年代人類才找到了治療膽道閉鎖的有效手術(shù)方法。因?yàn)檫@個(gè)手術(shù)是日本小兒外科醫(yī)生葛西發(fā)明的，因此稱為葛西手術(shù)。
顯然，并不是1950年才出現(xiàn)膽道閉鎖這個(gè)病的。那么在葛西發(fā)明肝門腸吻合術(shù)之前，這些得了膽道閉鎖的小孩怎么辦呢？
答案很殘酷，大部分只能等死。

如圖（注冊(cè)登錄后可見(jiàn)）所示，根據(jù)閉鎖的程度和部位，膽道閉鎖可以分為3類。上面2種類型可見(jiàn)正常肝內(nèi)膽管，可以歸類為可矯治型膽道閉鎖（1型、2型），占比不超過(guò)10%；下面1種類型，肝外膽道呈實(shí)心閉鎖狀，肝內(nèi)膽道也發(fā)育不良，約占90%（3型）。（引自biliary atresia. Lancet 2009; 374: 1704–13）

其實(shí)，早在1828年，就有人報(bào)道了第一例膽道閉鎖病例，但一直沒(méi)有受到關(guān)注。直到1891-1892年間，蘇格蘭愛(ài)登堡皇家兒童醫(yī)院的Thomson醫(yī)生才又一次注意到膽道閉鎖這個(gè)疾病，他連續(xù)發(fā)表3篇文章描述膽道閉鎖的臨床表現(xiàn)。又過(guò)了20多年，約翰.霍普金斯大學(xué)的病理學(xué)家Holmes對(duì)多例膽道閉鎖病例進(jìn)行尸體解剖，第一次總結(jié)了膽道閉鎖這個(gè)疾病的臨床和病理特征。他的分析發(fā)現(xiàn)，膽道閉鎖可以分為兩種類型：第一種為可矯治型，約占16%，表現(xiàn)為在閉鎖膽道的近端存在囊狀擴(kuò)張的膽管，可以為作為后續(xù)與腸道吻合的基礎(chǔ)（膽管與腸道吻合以后，相當(dāng)于在堵塞的河流旁邊建立了一個(gè)旁路，可以使膽汁直接排入腸道）；剩下的大部分為不可矯治型，肝外并沒(méi)有明確成腔的膽管。
由于幾乎所有的膽管閉鎖都表現(xiàn)為出生后黃疸持續(xù)不退，早期的醫(yī)生們認(rèn)為它是一個(gè)娘胎里帶出來(lái)的疾病，所以稱之為先天性膽管閉鎖（congenital biliary atresia）——atresia的英文釋義是，由于發(fā)育不完全或被疤痕組織封閉導(dǎo)致的人體內(nèi)管腔結(jié)構(gòu)異常。之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，學(xué)術(shù)界都沿用了這一名稱。這一名稱存在的某種誤區(qū)直到很久以后才會(huì)被認(rèn)識(shí)到（后面我們會(huì)講到）。
1928年，小兒外科專家Ladd首次對(duì)一例可矯治型膽道閉鎖病人進(jìn)行膽腸吻合術(shù)，獲得成功。隨后幾十年，僅有幾例可矯治型病例獲得成功的手術(shù)治療。而約90%的膽道閉鎖患兒由于沒(méi)有肝外膽管，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，只能等死。在這幾十年里，許多小兒外科醫(yī)生對(duì)這部分不可矯治的病例進(jìn)行了各種治療方式的嘗試，這些治療方式包括：肝門淋巴結(jié)與腸道引流術(shù)；胸導(dǎo)管經(jīng)頸內(nèi)靜脈與食管吻合術(shù)；尼龍絲穿過(guò)肝臟與腸道引流術(shù)；肝楔形切除、肝切面與消化道吻合術(shù)；肝門內(nèi)插管與腸道引流術(shù)。盡管偶有一些有希望的報(bào)導(dǎo)，但最終所有的手術(shù)方式都失敗了，不能取得有效的膽道引流。
無(wú)論是過(guò)去還是現(xiàn)在，醫(yī)生每天努力工作最大的動(dòng)力始終是希望在面對(duì)一種疑難雜癥時(shí)，可以依靠自己的技術(shù)將其攻克，讓病人恢復(fù)健康。作為一個(gè)醫(yī)生，讀到這段歷史，我能深刻體會(huì)到那時(shí)候小兒外科同仁的絕望與不屈。在那個(gè)年代，外科技術(shù)、手術(shù)器械和麻醉技術(shù)都比現(xiàn)在落后許多，在小嬰兒身上嘗試上面的許多手術(shù)方式絕對(duì)是前所未有的挑戰(zhàn)。雖然他們都失敗了，但他們的不斷嘗試表達(dá)了他們的勇氣。
上世紀(jì)五十年代，終于迎來(lái)了曙光。1956年，日本小兒外科醫(yī)生Kasai和他的同事觀察到切除肝門閉鎖的膽道殘余組織后，局部肝臟切面可見(jiàn)金黃色膽汁滲出，提示在肝門部創(chuàng)面上存在微小的膽管。因此，他們開(kāi)始對(duì)膽道閉鎖患兒實(shí)行肝門腸吻合術(shù)——即把小腸與剪除肝門膽道殘余結(jié)構(gòu)后的肝臟創(chuàng)面直接吻合，讓創(chuàng)面上的微小膽管把膽汁直接排入腸道。隨后，在1959年，他們用日語(yǔ)發(fā)表了他們的這一創(chuàng)新術(shù)式，從而翻開(kāi)了膽道閉鎖治療的新篇章。從此，“不可矯治的膽道閉鎖”也可以通過(guò)手術(shù)治療。
這里有些人會(huì)問(wèn)，既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有微小膽管，為什么不做膽腸吻合術(shù)？這是因?yàn)檫@些微小膽管實(shí)在是太微小了，肉眼無(wú)法識(shí)別。即便現(xiàn)在，手術(shù)器械明顯進(jìn)步了，有了手術(shù)顯微鏡，也依然不能對(duì)如此微小的膽道與腸道進(jìn)行吻合。
盡管肝門腸吻合術(shù)對(duì)于膽道閉鎖來(lái)說(shuō)是一個(gè)前所未有的突破，但并沒(méi)有立即引起小兒外科界同行的激烈響應(yīng)。這是因?yàn)椋坏谝唬照Z(yǔ)不是通用語(yǔ)言；第二，發(fā)在日本國(guó)內(nèi)的專業(yè)雜志上，國(guó)際同行也無(wú)法關(guān)注到；第三，當(dāng)時(shí)沒(méi)有現(xiàn)在那么發(fā)達(dá)的互聯(lián)網(wǎng)。直到1968年，Kasai和同事再次用英語(yǔ)向國(guó)際同行介紹了這一術(shù)式，這才引起國(guó)際小兒外科界的普遍注意，也掀起了手術(shù)治療膽道閉鎖的高潮。從這里也可以看出，對(duì)于學(xué)者來(lái)說(shuō)，有成果趕快用世界通用語(yǔ)言在國(guó)際上發(fā)表是多么重要。
因?yàn)檫@個(gè)手術(shù)是葛西（Kasai）醫(yī)生發(fā)明的，因此稱為葛西手術(shù)。

4.葛西手術(shù)的局限
就在人們認(rèn)為膽道閉鎖寶寶從此有救了的時(shí)候，新的問(wèn)題來(lái)了。經(jīng)過(guò)歐洲和美國(guó)多家醫(yī)院在1970-1980年代的廣泛臨床實(shí)踐，小兒外科醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)葛西手術(shù)并沒(méi)有那么神奇。在日本國(guó)內(nèi)，最早經(jīng)歷葛西手術(shù)的寶寶黃疸消退率僅為15%，經(jīng)過(guò)改進(jìn)后，可以達(dá)到69%；在美國(guó)，葛西手術(shù)后寶寶的黃疸消退率在36%-44%之間，而歐洲，黃疸消退率僅為26%-31%。黃疸不能消退，說(shuō)明膽汁引流的旁路建立不成功，患兒會(huì)持續(xù)出現(xiàn)肝功能損害直至肝衰竭。有一些寶寶即便退黃了，肝臟纖維化仍然持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致肝硬化。
今天，葛西手術(shù)方式和術(shù)后治療藥物都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，人們對(duì)葛西手術(shù)的認(rèn)識(shí)也有了提高。我們已經(jīng)知道：要想療效好，膽道閉鎖寶寶最好能在三個(gè)月內(nèi)手術(shù)（但是否越早越好，仍然存在爭(zhēng)議）；膽道閉鎖寶寶的肝臟如果已經(jīng)明顯硬化，則手術(shù)效果不好；膽道閉鎖同時(shí)合并身體其它部位畸形的比那些不合并其它部位畸形的效果要差。
可是，這么多年來(lái)，世界范圍內(nèi)的葛西手術(shù)療效提高并不明顯。全世界小兒外科基本上達(dá)成了一個(gè)共識(shí)：對(duì)于那些“不可矯治”的膽道閉鎖，葛西手術(shù)只能使1/3的患兒退黃并能獲得長(zhǎng)期生存；另外1/3的患兒可以成功建立膽汁引流，但術(shù)后肝功能持續(xù)受損，直至肝功能衰竭；最后1/3的患兒葛西手術(shù)完全無(wú)效。本人所在的中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒外科也是國(guó)內(nèi)較早開(kāi)展葛西手術(shù)治療膽道閉鎖的單位之一。自上世紀(jì)八十年代末以來(lái)，在葛西手術(shù)治療膽道閉鎖方面積累了相當(dāng)多的經(jīng)驗(yàn)。多位膽道閉鎖寶寶經(jīng)我院葛西手術(shù)救治成功并帶自體肝長(zhǎng)期生存，有一些已經(jīng)結(jié)婚生孩子。可惜，這些寶寶占比太少。
所以，經(jīng)過(guò)這么多年的實(shí)踐檢驗(yàn)，葛西手術(shù)被定性為姑息手術(shù)。
前面提到，膽道閉鎖不僅累及肝外膽道，也累及肝內(nèi)膽道。但葛西手術(shù)只是切除了肝外閉鎖的膽道，至于肝內(nèi)膽道的問(wèn)題，目前的手術(shù)并沒(méi)有解決。也許，雖然同為膽道閉鎖，但不同患兒肝內(nèi)膽道的病變程度是不一樣的，這可能是不同患兒手術(shù)效果不一樣的原因之一。但是，目前沒(méi)有任何可靠手段可以在葛西手術(shù)前精確評(píng)價(jià)患兒的肝內(nèi)膽道。
相當(dāng)一部分膽道閉鎖寶寶的命運(yùn)并沒(méi)有因?yàn)楦鹞魇中g(shù)而獲得改變，這無(wú)疑令人沮喪。所幸的是，醫(yī)學(xué)仍然在不斷進(jìn)步。

5.新的曙光：肝移植
上世紀(jì)80年代以來(lái)，肝移植就像一道光，照進(jìn)了膽道閉鎖領(lǐng)域的黑暗森林，給孩子們帶來(lái)新的希望。早期的兒童肝移植以尸體肝作為供肝，移植后存活一年的概率不超過(guò)50%。而且由于尸體供肝的稀缺，并沒(méi)有太多針對(duì)膽道閉鎖終末期肝病的肝移植。
隨后出現(xiàn)的活體肝移植技術(shù)部分解決了這一問(wèn)題。活體肝移植，是指從健康人身上切取部分肝臟移植給患者的方式，由于這種移植方式多半發(fā)生在有血緣關(guān)系的親人之間，所以又稱為親體肝移植。活體肝移植特別適合給兒童供肝，因?yàn)閮和瘋€(gè)體小，只需要相對(duì)小的肝臟體積就可以維持正常身體代謝。活體肝移植也大大增加了供肝的來(lái)源。同時(shí)，活體肝移植由于多是親人供肝，縮短了等待移植的時(shí)間，降低了排斥反應(yīng)。這些優(yōu)點(diǎn)都特別適合膽道閉鎖患兒。
1988年，巴西圣保羅醫(yī)科大學(xué)的Raia醫(yī)生進(jìn)行的世界上首例活體肝移植的受者就是一位膽道閉鎖葛西手術(shù)后的4歲小女孩，供體則是女孩的年輕媽媽。媽媽切完肝后，恢復(fù)良好。可惜小女孩移植術(shù)后6天就因?yàn)椴l(fā)癥死亡了。第二年，Raia進(jìn)行了第二例活體肝移植，仍然失敗了——患兒接受移植手術(shù)后不久死于肝功能衰竭。
但醫(yī)學(xué)界都覺(jué)得這是一件很有應(yīng)用前景的兒童肝移植方式，因此不斷有學(xué)者嘗試。同樣是在1989年，澳大利亞的Strong醫(yī)生開(kāi)展了全球第3例活體肝移植術(shù)，受者是一位膽道閉鎖患兒，供肝由其母親提供。患兒移植后長(zhǎng)期生存，手術(shù)獲得成功。隨后，活體肝移植相繼在全世界多個(gè)國(guó)家開(kāi)展，包括日本，德國(guó)，美國(guó)，澳大利亞以及中國(guó)的臺(tái)灣和香港。
近十多年來(lái)，由于國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平的發(fā)展和人們健康觀念的變革，越來(lái)越多的患兒家長(zhǎng)接受了肝移植特別是親體肝移植治療膽道閉鎖。許多膽道閉鎖患兒移植時(shí)年齡＜1歲。國(guó)內(nèi)一個(gè)移植中心報(bào)道了一例僅3個(gè)月大的膽道閉鎖肝硬化患兒，成功進(jìn)行親體肝移植。可以說(shuō)，兒童肝移植治療膽道閉鎖已經(jīng)是一項(xiàng)十分成熟的技術(shù)，國(guó)內(nèi)比較大的移植中心，成功率超過(guò)90%。另外，由于有醫(yī)保報(bào)銷和社會(huì)救助，肝移植特別是親體肝移植花費(fèi)并不很多。據(jù)我了解，國(guó)內(nèi)北京、天津、上海和廣州的一些肝移植中心對(duì)兒童活體肝移植都有基金資助，如果能夠獲得減免，手術(shù)下來(lái)總共花費(fèi)不超過(guò)10萬(wàn)塊。
雖然，肝移植術(shù)后面臨著長(zhǎng)期服用免疫抑制劑等問(wèn)題，但它可以解決所有膽道閉鎖引起的問(wèn)題，是根治膽道閉鎖的方式。因此，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，膽道閉鎖都是兒童接受肝移植的最主要原因。但是肝移植是繞過(guò)葛西手術(shù)直接做還是葛西手術(shù)后療效不好再做？這是個(gè)值得探討的問(wèn)題。
寫到這里，我覺(jué)得要特別感謝一下那幾個(gè)最初接受活體肝移植手術(shù)的家庭。我想說(shuō)，面對(duì)未知的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)是人的本能。可是如果人僅僅依靠本能生活，那人類一定還生活在叢林當(dāng)中。同樣，醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步僅僅依靠醫(yī)生是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需要勇敢的患者敢于接受以前從未出現(xiàn)過(guò)的新技術(shù)，接受它的可能益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)。想想第一例接受活體肝移植的患兒母親，需要把自己的健康肝臟切一部分給孩子，她面對(duì)的結(jié)局是無(wú)從知曉的，因?yàn)闆](méi)有任何既往的經(jīng)驗(yàn)可以參考。正是因?yàn)樗闹袘阎鴮?duì)醫(yī)生的信任和對(duì)孩子的大愛(ài)，才讓她勇敢接受了這樣的手術(shù)。也正是有了這樣的患者群體，醫(yī)生才能獲得經(jīng)驗(yàn)，不斷推進(jìn)醫(yī)療技術(shù)發(fā)展。反過(guò)來(lái)，醫(yī)患之間如果沒(méi)有信任，那么患者得不到最好的治療，醫(yī)療技術(shù)也不會(huì)進(jìn)步。

6.探尋致病元兇
尋根溯源大概是人類的本能之一。面對(duì)膽道閉鎖這樣一個(gè)棘手的疾病，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們也一直在努力，想找到導(dǎo)致膽道閉鎖的根源，進(jìn)而從源頭上消滅這一惡疾。但是這個(gè)過(guò)程極其艱巨。
很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，學(xué)者都認(rèn)為膽道閉鎖是一種先天性疾病。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累和研究的深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)識(shí)存在局限。現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，有少部分膽道閉鎖在胚胎發(fā)育早期就形成了，這部分占10%左右，可以合并身體其他部位的畸形；多數(shù)新生兒的膽管閉鎖是在晚孕期甚至出生后才漸進(jìn)出現(xiàn)，一般不合并其他器官的畸形，占90%左右。
那有人可能會(huì)問(wèn)，膽道閉鎖是一種遺傳病嗎？答案是否定的。得益于基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)膽道閉鎖患兒進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，并沒(méi)有找到一個(gè)確定的引起膽道閉鎖的致病基因。因此，膽道閉鎖這個(gè)疾病不是來(lái)自父親或者母親的基因直接引起的，一般不會(huì)遺傳給下一代。所以，它很少呈家庭聚集發(fā)病，也很少出現(xiàn)雙胞胎同時(shí)患病。但凡事都有例外，在美國(guó)就報(bào)道過(guò)一個(gè)家庭生了3個(gè)小孩，包括一對(duì)雙胞胎，都是膽道閉鎖的案例。我自己也碰到過(guò)有極個(gè)別的家庭生出2個(gè)小孩都是膽道閉鎖。還有人報(bào)道過(guò)膽道閉鎖媽媽生出膽道閉鎖寶寶的案例。
很多證據(jù)表明，膽道閉鎖的寶寶身上存在易感基因。易感基因就是可以使人變得對(duì)疾病易感的基因。這些基因多半與膽道發(fā)育有關(guān)系，但它們并不直接致病。當(dāng)受到同樣的致病因素攻擊時(shí)，存在易感基因時(shí)患病的可能性增加，而不存在易感基因的則不患病。打個(gè)比方，同樣的天氣變冷，對(duì)于身體虛弱的人來(lái)說(shuō)容易得感冒，而對(duì)于身體強(qiáng)健的人來(lái)說(shuō)不容易得感冒。
除了機(jī)體本身的因素，另一個(gè)是環(huán)境中的致病因素。目前大部分學(xué)者都認(rèn)同，致病因素很有可能是病毒。
是的，又是病毒。
不過(guò)，引起膽道閉鎖的病毒跟引起這次武漢疫情的冠狀病毒還是不一樣。他們是輪狀病毒和巨細(xì)胞病毒。這兩個(gè)病毒在人體里的感染率其實(shí)挺高的。比如，輪狀病毒人類普遍易感，是引起嬰兒腹瀉的主要元兇。而巨細(xì)胞病毒在中國(guó)人中感染率也可以達(dá)到95%，一般不引起癥狀。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，患膽道閉鎖的孩子或他們的媽媽體內(nèi)的病毒抗體滴度增高了，這說(shuō)明他們的身體可能曾經(jīng)被這些病毒入侵過(guò)。但在膽道閉鎖寶寶的肝臟和膽道內(nèi)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。
要證明膽道閉鎖是病毒引起，必須還要同時(shí)滿足這些條件：1）給健康的孕婦或胎兒一定濃度的病毒，胎兒會(huì)患上膽道閉鎖；2）早期清除這些病毒，可以預(yù)防膽道閉鎖發(fā)生。顯然，這樣的試驗(yàn)違背倫理，不可能在人身上開(kāi)展。
這時(shí)，只能求助動(dòng)物實(shí)驗(yàn)了。
經(jīng)過(guò)許多嘗試，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，給一種新生小鼠的腹腔注射一定濃度的輪狀病毒，可以導(dǎo)致新生小鼠的膽道閉鎖。但這個(gè)動(dòng)物模型跟人的膽道閉鎖還是有很多不同。而且，這種新生小鼠比小指還小，許多操作無(wú)法完成（比如無(wú)法給小鼠做葛西手術(shù)）。
盡管如此，這個(gè)動(dòng)物模型依然是目前為止最成功也是最被接受的膽道閉鎖動(dòng)物模型，許多科學(xué)家利用這個(gè)動(dòng)物模型模擬了病毒感染導(dǎo)致膽道上皮損傷并引起閉鎖的病理生理機(jī)制，揭示了病毒感染后引起的持續(xù)免疫炎癥反應(yīng)可能是引起膽道閉鎖并導(dǎo)致持續(xù)肝臟纖維化進(jìn)展的原因。這些研究結(jié)果提示，如果能利用藥物阻斷炎癥反應(yīng)，可能減輕膽道閉鎖。
當(dāng)然，有些科學(xué)家并不認(rèn)為病毒是膽道閉鎖的元兇。他們認(rèn)為是自然界的某種毒素導(dǎo)致的。在澳大利亞的新南威爾士，在1964和1988年的旱季發(fā)現(xiàn)類似膽道閉鎖的疾病在羊羔和牛犢中流行，原因竟然是牛和羊吃了一種植物。隨后這些植物被美國(guó)的科學(xué)家引進(jìn)并提純出一種植物甾醇，命名為biliatresone。將這種甾醇注入斑馬魚(yú)體內(nèi)，可以引起斑馬魚(yú)肝外膽道破壞。因此，他們推測(cè)，人膽道閉鎖可能也是某種毒素引起的。
不得不說(shuō)，雖然在動(dòng)物模型身上，膽道閉鎖病因病機(jī)的研究有很多進(jìn)展。但在人身上的膽道閉鎖研究幾乎沒(méi)什么重要進(jìn)展。尤其是藥物治療方面，跟幾十年前沒(méi)什么太大的差別。我覺(jué)得原因有如下兩個(gè)：第一，這是一個(gè)少見(jiàn)病，關(guān)注的人本來(lái)就少；第二，這個(gè)病的主體是新生兒，做干預(yù)研究必然會(huì)遇到一些倫理問(wèn)題。
人類在尋找疾病病因的路上，基本上都會(huì)遇到類似困境。所以，我當(dāng)年在醫(yī)學(xué)院上學(xué)的時(shí)候，印象最深的是幾乎在談到每一種疾病的病因時(shí)，都有一句話：本病具體病因未明。

7.結(jié)語(yǔ)
膽道閉鎖這個(gè)病深刻地闡述了同病不同命。同樣是膽道閉鎖，有些人是可以矯治的；有些是不可矯治的。同樣是做葛西手術(shù)，有些效果很好，可以長(zhǎng)期帶自體肝生存；有些則完全沒(méi)效果，需要進(jìn)一步做肝移植。
為什么會(huì)這樣？這是醫(yī)學(xué)界想弄明白卻仍然一頭霧水的問(wèn)題。
雖然通過(guò)肝移植可以從根本上治療絕大部分膽道閉鎖，使得我們似乎沒(méi)有必要回答這個(gè)問(wèn)題。但肝移植本身也有很多不足的地方。當(dāng)然，如果能夠用多能干細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因工程技術(shù)在體外或在動(dòng)物體內(nèi)培養(yǎng)出完全沒(méi)有免疫原性的可供移植的肝臟，就圓滿了。
葛西手術(shù)的價(jià)值在于能給那些手術(shù)療效好的小孩帶來(lái)真正的好處。但是，對(duì)于那些葛西手術(shù)不能獲得癥狀緩解且肝功能持續(xù)惡化的患者，葛西手術(shù)是一次額外的創(chuàng)傷。有無(wú)可能在手術(shù)前通過(guò)檢測(cè)某些指標(biāo)精準(zhǔn)的知道哪些小孩效果好，哪些小孩效果不好？已有研究表明，利用葛西手術(shù)獲取的肝標(biāo)本進(jìn)行測(cè)序分析，可以篩選出比較準(zhǔn)確的指標(biāo)預(yù)測(cè)手術(shù)療效——證明這是一條可行的方法，值得繼續(xù)探索。
甚至，我在想，能否利用不斷發(fā)展的技術(shù)，找到膽道閉鎖的病因，對(duì)膽道閉鎖進(jìn)行更深層次的分類，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出新的藥物，可以作用于閉鎖的膽道，使閉鎖膽道重新發(fā)育成正常的膽道。如果這樣可行的話，膽道閉鎖將變成一個(gè)內(nèi)科疾病，只需要吃藥就可以了。
但是，作為一個(gè)罕見(jiàn)病，膽道閉鎖受到的關(guān)注還是太少，相關(guān)研究與其它疾病（如腫瘤）相比還是太少。原因很多。其中一個(gè)是，它是個(gè)新生兒疾病。大家都知道國(guó)內(nèi)目前最缺的是兒科醫(yī)生，那是因?yàn)閮嚎漆t(yī)生又苦又累，工資收入還最低。要提高工資，我覺(jué)得首先要提高兒科醫(yī)生的待遇，不過(guò)這是另外一個(gè)話題了（順便說(shuō)一句，在美帝，兒科醫(yī)生也是醫(yī)生中收入最低的一群人）。兒童疾病的原研藥也是許多制藥公司不愿意做的，因?yàn)橥度氘a(chǎn)出比太低，尤其是少見(jiàn)病。
改進(jìn)健康從來(lái)都不只是臨床醫(yī)生和醫(yī)學(xué)科學(xué)家的事，一定還需要全社會(huì)相關(guān)的人一起來(lái)參與。就膽道閉鎖這個(gè)病來(lái)說(shuō)，還需要普羅大眾改變觀念、社會(huì)醫(yī)療體系進(jìn)一步完善才能提高早期診斷率，改變每一個(gè)患病孩子的命運(yùn)。我們中國(guó)是膽道閉鎖高發(fā)國(guó)家，按照發(fā)病率1/5000-8000新生兒來(lái)估計(jì)，我國(guó)每年出生人口約1500萬(wàn)，因此每年有大約2000-3000個(gè)新生兒患膽道閉鎖。可是，我國(guó)每年葛西手術(shù)和兒童肝移植數(shù)是遠(yuǎn)低于這個(gè)數(shù)值的。雖然近幾年由于家長(zhǎng)們觀念改進(jìn)，越來(lái)越多的孩子接受了手術(shù)治療（包括葛西手術(shù)和肝移植），但仍然有一部分孩子沒(méi)有得到救治。原因同樣有很多：有些是因?yàn)榧议L(zhǎng)輕信老人言，認(rèn)為曬太陽(yáng)可以治療黃疸；有些是因?yàn)橄嘈胖嗅t(yī)藥，認(rèn)為吃藥可以治療一切黃疸；有些也可能是接診的醫(yī)生知識(shí)不夠，不知道膽道閉鎖這個(gè)病，就按普通黃疸治療；有些家長(zhǎng)是因?yàn)楦F，沒(méi)錢做手術(shù)；有些家長(zhǎng)單純覺(jué)得，孩子沒(méi)了，可以再生一個(gè)。。。
對(duì)于一個(gè)生命來(lái)說(shuō)，生存是基本權(quán)利。有自主意識(shí)的成人如果得了嚴(yán)重疾病，可以呼喊，可以求助。可是對(duì)于一個(gè)嬰兒來(lái)說(shuō)，他/她無(wú)法表達(dá)這種權(quán)利。他/她痛苦、受難，可是說(shuō)不出來(lái)。他/她的命運(yùn)掌握在他人手中。這就需要每一個(gè)可能改變他/她命運(yùn)的人都認(rèn)真對(duì)待。
盡管人類在對(duì)付這個(gè)疾病的路上還存在許多障礙，我始終相信，隨著技術(shù)的進(jìn)步，隨著科學(xué)的發(fā)展，隨著理念的改進(jìn)，這些障礙一定可以被掃清，呈現(xiàn)嶄新道路。
如果站在幾十年前往前看，葛西手術(shù)和肝移植術(shù)也被障礙擋著看不見(jiàn)呢。


作者簡(jiǎn)介（帥照奉上，注冊(cè)登錄后可見(jiàn)）：
周路遙，廣豐區(qū)三都村人。在中山大學(xué)相繼獲得學(xué)士，碩士和博士學(xué)位。現(xiàn)工作于廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，主要從事超聲診療和相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文十余篇，同時(shí)是數(shù)個(gè)SCI期刊的審稿人。獲得過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

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